הבדל בין פחד לחרדה
12/07/2023 Psychologim.com
Psychologim.com | 03/03/2024 13:37פרופ' שירה כנפו, מנהלת המעבדה לחקר הקוגניציה המולקולרית באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, הובילה מחקר שגילה קשר חשוב ובולט בין התסמינים של הפרעות חרדה לבין קולטן מסוים במוח (TACR3) וההורמון טסטוסטרון. הטכנולוגיות החדשות שנוצרו במעבדה זו הדגימו את היכולת לתקן פגמים בחיבורים נוירולוגיים על ידי השראת טסטוסטרון. התגלית הזו מספקת תקווה לפיתוח שיטות חדשות ומתקדמות להתמודדות עם בעיות שנגרמות על ידי חרדה. התוצאות המשמעותיות של הלימוד פורסמו בכתב העת Molecular Psychiatry, הנחשב לאחד מהכתבי העת המובילים בתחום.
חרדה נחוותה כתחושת עצבנות שכיחה במצבי לחץ, אך עבור אנשים הסובלים מהפרעות חרדה, היא יכולה להיות מורכבת ולהשפיע עמוקות על איכות החיים היומיומית. קיימת מערכת יחסים מורכבת בין רמות נמוכות של הורמון הטסטוסטרון לבין התפתחות הפרעות חרדה, אך המכניזם המדויק מאחורי קשר זה טרם הובהר במלואו. ממצאים מהעולם הקליני מצביעים על כך שטסטוסטרון עשוי להציע סיוע בטיפול בחרדה ובדיכאון, בעיקר בקרב אנשים המתמודדים עם רמות טסטוסטרון נמוכות בשל היפוגונדיזם, תסמונת המאופיינת בירידה בתפקוד המיני. עד כה, ההסברים לקשר זה לא היו מקיפים או מספיק מובנים.
הנקודת המוצא למחקר היתה תצפית על חולדות, שבה נמצא שחולדות עם רמות חרדה גבוהות מציגות רמות נמוכות במיוחד של קולטן מסוים במוח, הידוע בשם קולטן טכיקינין 3 (TACR3), באזורים המשפיעים על למידה וזכרון. קולטן זה שייך לקבוצה של קולטני טכיקינין, המגיבים למולקולה בשם נוירוקינין. האינטראקציה בין היעדר TACR3, הורמוני מין, חרדה, והגמישות של מערכת העצבים עוררה את עניין המחקרים, מובילה אותם לחקור עמוק יותר את הקשרים האלה.
במחקר זה, החולדות חולקו לקבוצות על פי ההתנהגות שלהן במבחן ה-maze המורם והמורכב מצלב, שנועד לבדוק רמות חרדה אצל מכרסמים. לאחר הסווג, החוקרים התמקדו באיזור המוח האחראי על למידה וחרדה, ההיפוקמפוס, בחולדות אלה. הם עשו שימוש בניתוח ביטוי גנים כדי לזהות אילו גנים מתבטאים באופן שונה בין חולדות עם חרדה גבוהה לעומת חולדות עם חרדה נמוכה. הגן TACR3 בלט באופן מיוחד במחקר זה. מחקרים קודמים כבר הראו שמוטציות בגנים הקשורים ל-TACR3 יכולות לגרום לתסמונת המתאפיינת בחוסר הורמוני מין, כולל חוסר בטסטוסטרון, מצב הידוע כ"היפוגונדיזם מולד". "צעירים עם רמות נמוכות של טסטוסטרון מראים סימנים של חוסר התפתחות מינית, שלעיתים קרובות נלווה בדיכאון וחרדה, מה שהוביל אותנו לחקור יותר לעומק את התפקיד של TACR3 בהופעת חרדה", אמרה פרופ' כנפו.
מתוך התובנות שהתקבלו במחקר זה, אחת הבולטות היא היכולת המרשימה של הורמוני מין, ובפרט של הטסטוסטרון, להשפיע על ביטוי הגן TACR3 בבלוטות גזע המוח. קיומו של אינטראקציה דינמית והדדית בין TACR3 לבין הורמוני מין חושף פוטנציאל עמוק להבנת הקשר בין הורמונים אלה להתנהגויות הקשורות בחרדה ביצורים חיים.
המחקר הזה סיפק תובנות חדשות על ידי זיהוי ואפיון של המיקום והתפקידים של TACR3 במוח החולדה, ובפרט באיך שהביטוי שלו משתנה במהלך תהליך ההתפתחות המינית. כמו כן, המחקר חקר איך הורמוני מין משפיעים על רמותיו בהיפוקמפוס, אזור במוח הקשור ללמידה ולזיכרון. נבדקו גם השפעות של תרופות המתערבות בפעילות TACR3 על גמישות נוירונלית, ונעשו ניסויים לשינוי ביטוי הגן tacr3 לצורך הגברה או חסימה של פעילותו בתאי עצב.
במהלך המחקר, החוקרים נתקלו בתגלית נוספת ומעוררת עניין: חולדות עם רמות חרדה גבוהות חוו את חוסרו של גורם קריטי לחיזוק ארוך טווח של הקשרים העצביים בבלוטות הגזע של המוח, תהליך הידוע בשם LTP. LTP, המסמלת תהליך של חיזוק קשרים נוירונליים, היא מרכיב מרכזי בתהליכי למידה וזיכרון. בחולדות שסבלו מחרדה ובהן נמצא חוסר ב-TACR3, נצפתה תופעה לא שגרתית – הקישוריות העצבית הייתה מוגברת, מה שבאופן פרדוקסלי מנע התחזקות של תהליך ה-LTP. החוקרים גם גילו שהתערבות בתפקוד ה-TACR3, באמצעות תרופות או כלים מולקולריים, השפיעה באופן משמעותי על גמישות המערכת העצבית. תגלית זו מעמיקה את ההבנה אודות היחסים המורכבים בין TACR3, חרדה וקישוריות נוירונלית, ומוסיפה פרספקטיבה חדשה על האינטראקציות הללו.
בשלב הזה של המחקר, הצוות המחקרי נעזר בשני כלים חדשניים שפותחו במעבדה לקוגניציה מולקולרית שבאוניברסיטת בן-גוריון. הכלי הראשון, FORTIS, מאפשר זיהוי מדויק של שינויים בקולטני AMPA על פני שטחם של נוירונים חיים. השימוש ב-FORTIS הביא להוכחה כי חסימת TACR3 גורמת לעלייה משמעותית בקולטני AMPA, מה שמסביר את הפרעת תהליך החיזוק הסינפטי לטווח הארוך – LTP. הכלי השני, שהוא יישום חדשני הקרוי קרוס-קורלציה, שימש להערכת קישוריות בין נוירונים באמצעות מערך מרובה אלקטרודות. כלי זה הדגים את ההשפעה המשמעותית של שינויים ב-TACR3 על הקישוריות העצבית. פרופ' כנפו ציינה כי השימוש בכלים אלו הוביל לגילוי כי ניתן לתקן ביעילות ליקויים הנובעים מחוסר פעילות ב-TACR3 באמצעות טיפול בטסטוסטרון. היא הדגישה את הפוטנציאל הרב של טיפול בטסטוסטרון להפוך את השינויים האלו, ואת התקווה שזה מביא לפיתוח גישות חדשניות להתמודדות עם בעיות חרדה הקשורות למחסור בטסטוסטרון.
המחקר הזה מרחיב את ההבנה שלנו לא רק על הפרעות חרדה אלא גם על בעיות בתחום ההתפתחות והתפקוד המיני, כולל אנשים הסובלים מחרדה ודיכאון מוגברים. הוא מדגיש את האפשרות שטיפול בטסטוסטרון יכול להציע שיפור משמעותי באיכות החיים של אנשים אלה. החוקרים חקרו והבינו את המנגנונים המורכבים של החרדה, ופתחו דרך לטיפולים חדשניים המבוססים על טסטוסטרון. התובנות שהופקו מהמחקר מאירות את המורכבות של הפרעת חרדה ומציעות תקווה למגוון גישות טיפוליות חדשות בעתיד.
קבוצת המחקר כללה את:
Wojtas, M.N., Diaz-González, M., Stavtseva, N., Shoam, Y., Verma, P., Buberman, A., Izhak, I., Geva, A., Basch, R., Ouro, A., Perez-Benitez, L., Levy, U., Borcel, E., Nuñez, Á., Venero, C., Rotem-Dai, N., Veksler-Lublinsky, I. & Knafo, S. Interplay between hippocampal TACR3 and systemic testosterone in regulating anxiety-associated synaptic plasticity. Molecular Psychiatry (2023).
מחקר זה (מס’ 536/19) מומן על ידי הקרן הלאומית למדע.
