DBS גירוי מוחי עמוק בקרב מטופלים עם OCD עמיד

הפרעה טורדנית כפייתית (OCD) היא הפרעה פסיכיאטרית מורכבת המאופיינת במחשבות חוזרות ובלתי נשלטות (אובססיות) ובהתנהגויות כפייתיות (קומפולסיות) במטרה להפחית חרדה. אף כי טיפולים קוגניטיביים-התנהגותיים ותרופתיים נמצאים יעילים למרבית המטופלים, כ-20% עד 40% מהם מוגדרים כעמידים לטיפול ואינם מגיבים באופן מספק לגישות הקונבנציונליות. עמידות זו גורמת סבל ניכר ופגיעה משמעותית באיכות החיים, מה שהוביל את הקהילה הרפואית לחפש פתרונות נוספים, ביניהם הטיפול בגירוי מוחי עמוק (Deep Brain Stimulation - DBS).

גירוי מוחי עמוק, המשמש כבר שנים רבות לטיפול בהפרעות נוירולוגיות כגון מחלת פרקינסון, רעד ודיסטוניה, נבחן בשני העשורים האחרונים כגישה טיפולית מבטיחה עבור הפרעות פסיכיאטריות קשות, ביניהן OCD עמיד. במסגרת הליך זה, אלקטרודות מושתלות לאזורים מוחיים מוגדרים מראש, האחראים בין היתר על ויסות רגשי ושליטה בדחפים. באמצעות מתן זרמים חשמליים חלשים אך ממוקדים לאזורים אלו, מושגות השפעות מיטיבות על תפקוד רשתות נוירונליות שפעילותן חריגה אצל הסובלים מ-OCD.

היעדים המוחיים המרכזיים שנבחרו ל-DBS בטיפול ב-OCD כוללים אזורים כגון הגרעין האקומבנס (Nucleus Accumbens), הקפסולה הפנימית (Internal Capsule), תת-התלמוס (Subthalamic Nucleus - STN) והקורטקס האורביטו-פרונטלי (Orbitofrontal Cortex). מחקרים שנערכו על יעדים אלו הראו שינויים חיוביים משמעותיים הן בתסמינים האובססיביים-כפייתיים והן במידת החרדה והדיכאון הנלווים אליהם.

אף כי מנגנון הפעולה המדויק של DBS ב-OCD טרם הובהר במלואו, הסברה המקובלת היא כי הגירוי החשמלי מביא לתיקון של מסלולים מוחיים דיספונקציונליים. בעזרת טכניקות הדמיה מתקדמות כגון fMRI ו-PET, הודגמו שינויים בולטים בפעילות העצבית לאחר הטיפול, התואמים את ההקלה הקלינית. בהתאם לכך, ה-DBS ב-OCD אינו נתפס רק כטיפול סימפטומטי אלא כבעל פוטנציאל לשינוי ארוך-טווח בפעילות המוחית.

עם זאת, בשל האופי הפולשני של הטיפול והסיכונים הנלווים להליך הניתוחי, DBS מיועד בעיקר למטופלים עם OCD קשה וכרוני, שהוכיחו עמידות משמעותית לטיפולים קודמים. יתרה מכך, בחירת המועמדים לטיפול נעשית בזהירות רבה, תוך הערכה קלינית ופסיכיאטרית מקיפה, שכן תגובת המטופלים ל-DBS יכולה להשתנות באופן משמעותי.

יעילות קלינית של DBS בטיפול ב-OCD עמיד – ממצאים עדכניים

מחקרים שנערכו בשנים האחרונות מצביעים על יעילותו של טיפול ה-DBS בהקלה על תסמינים קשים של OCD בקרב מטופלים שלא הגיבו לטיפולים קודמים. למרות שההליך עדיין נחשב כחדש יחסית בתחום הפסיכיאטריה, קיים כיום בסיס ראיות הולך ומתרחב התומך ביעילותו הקלינית. מרבית המחקרים שהתפרסמו הם ניסויים קליניים מבוקרים וסקירות שיטתיות, המציגים תוצאות עקביות של שיפור בתפקוד היומיומי ובהקלה משמעותית על חומרת הסימפטומים.

במחקר חשוב שפורסם בכתב העת Molecular Psychiatry בשנת 2021, הודגם כי כ-60% מהמטופלים שטופלו ב-DBS באזור הגרעין האקומבנס והקפסולה הפנימית הראו ירידה משמעותית בחומרת התסמינים האובססיביים-כפייתיים כבר בתוך שלושה חודשים מהניתוח. אפקטים אלו נשמרו לאורך זמן, ובמעקב של שנתיים נותרה רמת התסמינים נמוכה משמעותית מזו שהייתה טרם ההליך. בנוסף, דווח על שיפור ניכר במצב הרוח, הפחתה של סימפטומי חרדה, ושיפור כללי באיכות החיים של המטופלים.

גם מטא-אנליזה מקיפה משנת 2023, שפורסמה בכתב העת JAMA Psychiatry, כללה כ-400 מטופלים עם OCD עמיד שטופלו באמצעות DBS. נמצא כי מעל 65% מהמשתתפים השיגו הפחתה של לפחות 35% בחומרת התסמינים לפי מדד Y-BOCS (Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale). במחקר זה בלטה במיוחד יעילות הטיפול בגירוי באזור ה-STN (גרעין תת-התלמוס), שאופיין בתגובות טיפוליות גבוהות יותר ובפרק זמן קצר יותר עד להשגת שיפור משמעותי.

לצד תוצאות חיוביות אלו, יש להדגיש כי יעילות הטיפול אינה אחידה. מטופלים מסוימים חווים שיפור מהיר ומשמעותי, בעוד שאחרים עשויים להראות שיפור מתון בלבד או אף לא להגיב כלל לטיפול. מסיבה זו, חוקרים מדגישים את החשיבות של בחירת מועמדים מדויקת להליך DBS, הכוללת בין היתר הערכות נוירו-פסיכיאטריות מקיפות וניתוחי הדמיה מתקדמים, כדי להגביר את סיכויי ההצלחה של הטיפול.

לסיכום הפרק, הממצאים הקליניים העדכניים תומכים בעמדה כי DBS מהווה אפשרות טיפול יעילה עבור מטופלים עם OCD עמיד אשר לא הגיבו לגישות קודמות. עם זאת, כדי למצות את הפוטנציאל הטיפולי של ההליך, נדרשת הבנה מעמיקה יותר של הגורמים המשפיעים על תגובת המטופל.

קריטריונים לבחירת מטופלים והתוויות נגד בטיפול DBS ל-OCD עמיד

אחת הסוגיות הקריטיות ביותר בתחום ה-DBS היא בחירת המועמדים המתאימים לטיפול. כיוון שמדובר בהליך פולשני, יקר ומורכב, בחירת המטופלים נעשית בזהירות מירבית על מנת למקסם את הסיכוי להצלחה ולמזער סיכונים אפשריים. קיימים כיום קריטריונים מוסכמים ומבוססי מחקר, המנחים את צוותי הטיפול באשר למועמדים הראויים ביותר לקבלת DBS לטיפול ב-OCD עמיד.

הקריטריון הראשוני החשוב ביותר הוא עמידות מוכחת לטיפול. מטופלים המיועדים להליך DBS נדרשים להוכיח עמידות למספר טיפולים תרופתיים מקובלים, כגון SSRIs או קלומיפרמין, לצד טיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT) אינטנסיבי. על פי ההנחיות של ה-FDA וה-European Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery, יש להגדיר את העמידות כמצב שבו המטופל לא חווה שיפור משמעותי למרות מינון אופטימלי של הטיפול התרופתי, בשילוב טיפול התנהגותי שהתקיים באופן רציף במשך לפחות חצי שנה.

קריטריון נוסף הוא חומרת התסמינים, כאשר מועמדים מתאימים הם אלו שהסימפטומים האובססיביים-כפייתיים שלהם מובילים לפגיעה משמעותית וקשה בתפקוד היומיומי, החברתי או התעסוקתי. מדד Y-BOCS, הנחשב לכלי הסטנדרטי להערכת חומרת OCD, משמש כאמצעי מרכזי לבחירה. מקובל להמליץ על DBS למטופלים בעלי ציון גבוה במיוחד (מעל 28 מתוך 40) שלא הגיבו לטיפולים מקובלים.

מבחינה פסיכיאטרית ופסיכולוגית, נדרשת הערכה יסודית לשלילת הפרעות נוספות שעלולות להקשות על הטיפול או להגביר את הסיכון לסיבוכים. הפרעות כגון פסיכוזה, הפרעה דו-קוטבית לא יציבה, שימוש בסמים או הפרעת אישיות קשה, נחשבות כהתוויות נגד יחסיות או מוחלטות. כמו כן, יציבות רגשית בסיסית ותמיכה משפחתית וחברתית נאותה הן קריטריונים חשובים להצלחת הטיפול.

בנוסף, קיימות מספר התוויות נגד רפואיות, ובמיוחד מצבים נוירולוגיים שיכולים להגביר את סיכון הניתוח או את הסיכון לסיבוכים בעת הטיפול. לדוגמה, הפרעות דימום, מצבים רפואיים המונעים ניתוח בטוח, או מחלות מוח ניווניות יכולות להוות התוויית נגד משמעותית להליך.

לסיכום הפרק, בחירת המטופלים ל-DBS דורשת שילוב של הערכות קליניות, פסיכיאטריות, ונוירולוגיות קפדניות. תהליך זה מאפשר איתור מדויק של המטופלים שייהנו באופן מירבי מהטיפול תוך שמירה על ביטחונם.

סיכונים, תופעות לוואי וסיבוכים אפשריים בטיפול DBS ל-OCD עמיד

לצד התוצאות החיוביות המרשימות של DBS בטיפול בהפרעה טורדנית כפייתית עמידה, חשוב לתת מקום לדיון על הסיכונים, תופעות הלוואי והסיבוכים האפשריים של הטיפול. כמו בכל הליך פולשני ונוירוכירורגי, גם DBS כרוך בסיכונים משמעותיים שיש להביא בחשבון בעת קבלת ההחלטה הטיפולית ובשיחה עם המטופל.

ראשית, קיימים סיכונים הקשורים לעצם הניתוח להשתלת האלקטרודות. למרות שהטכניקה השתכללה משמעותית בשנים האחרונות, עדיין עלולים להתרחש סיבוכים כגון דימום מוחי, זיהום, נפיחות או פגיעה במבנים סמוכים במוח. על פי נתונים עדכניים, שיעור הסיבוכים החמורים (כגון דימום משמעותי) עומד על פחות מ-2%, אך גם סיכונים נדירים אלו יכולים לגרום לפגיעה משמעותית ובלתי הפיכה, ולכן דורשים תשומת לב קפדנית והסכמה מדעת מפורטת מצד המטופלים ובני משפחתם.

מלבד הסיכונים הכירורגיים, קיימות תופעות לוואי שכיחות יחסית הקשורות לגירוי החשמלי עצמו. חלק מהמטופלים מדווחים על תופעות חולפות או מתמשכות כמו כאבי ראש, סחרחורת, תחושת אי-נוחות כללית, עקצוצים או חוסר תחושה באזורים שונים, ואף תחושת חרדה מוגברת או אי-שקט. חלק מתופעות אלו משתפרות לאחר התאמת הפרמטרים של הגירוי החשמלי, אך בחלק מהמקרים הן עלולות להימשך ואף להצריך שינוי במיקום האלקטרודות או הפסקת הטיפול.

היבט משמעותי נוסף הוא האפשרות של השפעות פסיכולוגיות בלתי רצויות הנגרמות כתוצאה מהגירוי המוחי. דיווחים שונים בספרות המקצועית מתארים שינויים התנהגותיים, קוגניטיביים או רגשיים, כגון אימפולסיביות מוגברת, שינויים במצב הרוח, או אפילו הופעת מצבי מאניה או דיכאון לאחר הטיפול. תופעות אלו מצריכות מעקב פסיכיאטרי צמוד לאורך כל שלבי הטיפול, במיוחד בחודשים הראשונים לאחר התחלת הגירוי החשמלי.

מבחינה טכנית, האלקטרודות והקוצבים דורשים תחזוקה מתמשכת, כגון החלפת סוללות (לרוב לאחר מספר שנים) או תיקוני מערכת עקב תקלות מכניות. תחזוקה זו מצריכה ניתוחים חוזרים, שגם בהם קיים סיכון מסוים לסיבוכים.

חשוב לציין כי לצד הסיכונים, מרבית המטופלים ב-DBS מדווחים כי היתרונות וההקלה הקלינית משמעותיים יותר מהסיכונים והסיבוכים האפשריים, במיוחד כאשר אין חלופות טיפוליות אחרות. עם זאת, שיתוף המטופלים ובני משפחתם בדיון גלוי ויסודי על סיכונים ותופעות הלוואי האפשריות הוא קריטי להצלחת הטיפול ולהיערכות מיטבית של הצוות הרפואי והמטופל עצמו.

היבטים אתיים ומשפטיים בשימוש ב-DBS לטיפול ב-OCD עמיד

השימוש בטכנולוגיית גירוי מוחי עמוק לטיפול בהפרעה פסיכיאטרית כמו OCD עמיד מציף מספר סוגיות אתיות ומשפטיות משמעותיות, שנידונות רבות בשנים האחרונות. הדיון האתי מתמקד בעיקר באיזון בין הצורך להקל על סבל משמעותי של המטופל לבין סיכוני ההליך, וכן בשאלות של אוטונומיה, הסכמה מדעת, וההשלכות האפשריות של שינויים אישיותיים וקוגניטיביים כתוצאה מהטיפול.

נושא מרכזי בדיון האתי הוא הסכמה מדעת. DBS כולל השתלת אלקטרודות קבועות במוח, ולכן קיימת דרישה מוגברת לכך שהמטופל יבין לעומק את מהות ההליך, תועלותיו, סיכוניו האפשריים, והשלכותיו העתידיות. אלא שבמקרים של OCD קשה ועמיד, ישנה לעיתים פגיעה משמעותית בתהליכי קבלת ההחלטות של המטופלים, הנמצאים במצב של סבל ומצוקה מתמשכת. מצב זה עלול להעלות שאלות בדבר יכולתם לתת הסכמה אמיתית וחופשית להליך. לפיכך, מומלץ להיעזר בתהליך קבלת החלטות משותף עם בני משפחה וצוותים טיפוליים רב-מקצועיים, כדי לוודא שהמטופל אכן מסוגל לתת הסכמה משמעותית.

היבט אתי נוסף נוגע לשינויים אפשריים באישיות ובזהות המטופל. הספרות מתעדת מקרים שבהם הגירוי המוחי גרם לשינויים לא צפויים באישיות, בהעדפות או בהתנהגות, עד כדי פגיעה בתחושת הזהות העצמית של המטופל. אף שמקרים כאלה נדירים יחסית, הם מעלים שאלות לגבי זכותו של המטופל ל"שימור עצמי" ולמניעת שינויים לא רצויים בזהותו האישית. חלק מהדיון האתי מתמקד אפוא בשאלות כיצד לנטר, לזהות ולטפל בשינויים כאלה, וכיצד להיערך מראש למקרים אלו.

היבטים משפטיים הנוגעים ל-DBS כוללים שאלות של אחריות משפטית במקרה של סיבוכים או תוצאות בלתי רצויות. מאחר שמדובר בהליך פולשני ובלתי הפיך, צוותי הטיפול נדרשים לנקוט משנה זהירות כדי להימנע מחשיפה משפטית שעלולה לנבוע מחוסר תיאום ציפיות, תיעוד לא מספק, או קבלת החלטות בלתי מבוססת. לפיכך, מומלץ כי הטיפול יתבצע במרכזים המתמחים בתחום, עם פרוטוקולים מובנים ומקובלים מבחינה קלינית ומשפטית, במטרה למנוע סיבוכים עתידיים.

לבסוף, נשאלת השאלה לגבי הזמינות והנגישות לטיפול. כיוון ש-DBS הוא טיפול יקר, קיימות סוגיות הקשורות לצדק חלוקתי. מי רשאי לקבל את הטיפול, כיצד להבטיח זמינות שוויונית של הטכנולוגיה, ואיך להתמודד עם מצבים שבהם משאבים מוגבלים מונעים טיפול ממי שעשויים ליהנות ממנו ביותר.

הדיון בנושאים אתיים ומשפטיים אלו הוא קריטי לא רק ברמה התיאורטית, אלא גם ברמה הפרקטית, שכן הוא מאפשר קבלת החלטות טיפוליות אחראיות ומבוססות הן רפואית והן מוסרית.

כיווני מחקר עתידיים ופיתוחים צפויים בתחום ה-DBS ל-OCD עמיד

ככל שטיפול ה-DBS מתקדם וצובר פופולריות קלינית, המחקר בתחום הולך ומתמקד בשיפור הדיוק, הבטיחות והיעילות של הטכנולוגיה. כיווני המחקר העתידיים מבטיחים להביא בשורות חדשות הן בהבנת המנגנונים הביולוגיים שמאחורי OCD עמיד והן בטיוב היישום של הטיפול במטופלים שאינם מגיבים לשיטות הקיימות כיום.

כיוון מרכזי אחד במחקר העתידי הוא התאמה אישית של הגירוי (Personalized DBS). מחקרים עדכניים כבר החלו להדגים את הפוטנציאל הגלום בשימוש במודלים מבוססי הדמיה מוחית מתקדמת, כגון fMRI, MEG ו-DTI, כדי לאפיין מראש את המיקום המדויק ביותר להשתלת אלקטרודות לכל מטופל באופן פרטני. גישה זו צפויה להגדיל את אחוזי ההצלחה ולהפחית את הסיכון לתופעות לוואי בלתי רצויות, בכך שתמקד את הגירוי החשמלי באופן מדויק יותר באזורי המוח הייחודיים המעורבים בהפרעה אצל המטופל המסוים.

תחום מחקר נוסף מבטיח הוא Closed-loop DBS, או "גירוי מוחי עמוק בלולאה סגורה". בשיטה זו נעשה שימוש בחיישנים המסוגלים לנטר בזמן אמת את הפעילות המוחית של המטופל, ולהתאים את הגירוי החשמלי באופן דינמי בהתאם לפעילות זו. ניסויים ראשוניים מראים שגישה זו מפחיתה משמעותית את עוצמת הגירוי ואת תופעות הלוואי הנלוות, תוך הגדלת יעילות הטיפול. בשנים הקרובות צפויה טכנולוגיה זו להפוך לסטנדרט מוביל בתחום ה-DBS הפסיכיאטרי.

במקביל, המחקר מתמקד גם בזיהוי ביו-מרקרים נוירוביולוגיים שיאפשרו לאתר מראש את המטופלים שיגיבו באופן מיטבי לטיפול, ולסנן מטופלים שסיכויי התגובה שלהם נמוכים. ביו-מרקרים אלו עשויים לכלול פרופילים גנטיים, דפוסי פעילות מוחית ייחודיים, ומאפיינים קליניים מוגדרים. מחקרים רבים המתרחשים כיום ברחבי העולם עוסקים באיסוף וניתוח נתונים אלו, מתוך שאיפה לפתח מודלים קליניים מתקדמים שיסייעו בקבלת החלטות מדויקות יותר.

ולבסוף, נמשך הפיתוח של טכנולוגיות פולשניות פחות, כגון שימוש בטכנולוגיית אולטרסאונד ממוקדת (Focused Ultrasound - FUS) לטיפול באזורים מוחיים עמוקים ללא צורך בהשתלת אלקטרודות פיזיות. שיטות אלו עשויות להפחית את הסיכון הכרוך בניתוח הפולשני, ולהנגיש את הטיפול ליותר מטופלים שסובלים מ-OCD עמיד אך נרתעים מההליך הכירורגי.

המחקרים והפיתוחים הצפויים בשנים הבאות מציעים אופטימיות רבה עבור מטופלים ואנשי מקצוע כאחד. אף ש-DBS הוא עדיין טיפול מורכב ובעל אתגרים רבים, הפוטנציאל הרב הגלום בטכנולוגיות המתפתחות מבטיח להפוך אותו לנגיש, יעיל ובטוח הרבה יותר בעתיד הקרוב.

ביבליוגרפיה

Denys, D., Graat, I., Mocking, R., de Koning, P., & Vulink, N. (2021). Efficacy of Deep Brain Stimulation of the Ventral Anterior Limb of the Internal Capsule for Refractory Obsessive-Compulsive Disorder: A Clinical Randomized Trial. Molecular Psychiatry, 26(5), 1569–1580

Huys, D., Kohl, S., Baldermann, J. C., Timmermann, L., Sturm, V., Visser-Vandewalle, V., & Kuhn, J. (2019). Open-label trial of anterior limb of internal capsule–nucleus accumbens deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder: insights gained. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 90(7), 805–812

Karas, P. J., Lee, S., Jimenez-Shahed, J., Goodman, W. K., Viswanathan, A., & Sheth, S. A. (2019). Deep Brain Stimulation for Obsessive-Compulsive Disorder: Evolution of Surgical Stimulation Target Parallels Changing Model of Dysfunctional Brain Circuits. Frontiers in Neuroscience, 12, 998

Mar-Barrutia, L., Real, E., Segalás, C., Bertolín, S., Menchón, J. M., & Alonso, P. (2021). Deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder: A systematic review of worldwide experience after 20 years. World Journal of Psychiatry, 11(9), 659–680

Mallet, L., Du Montcel, S. T., Clair, A. H., Arbus, C., Bardinet, E., Baup, N., ... & Welter, M. L. (2019). Long-term effects of subthalamic stimulation in Obsessive-Compulsive Disorder: Follow-up of a randomized controlled trial. Brain Stimulation, 12(4), 1080–1082

Rossi, P. J., Shute, J. B., & Opri, E. (2020). Closed-loop deep brain stimulation systems: The future of neuromodulation for movement disorders and beyond. Journal of Neurosurgery, 133(4), 1125–1136

Tyagi, H., Apergis-Schoute, A. M., Akram, H., Foltynie, T., Limousin, P., Drummond, L. M., ... & Zrinzo, L. (2019). A Randomized Trial Directly Comparing Ventral Capsule and Anteromedial Subthalamic Nucleus Stimulation in Obsessive-Compulsive Disorder: Clinical and Imaging Evidence for Dissociable Effects. Biological Psychiatry, 85(9), 726–734

Viswanathan, A., Hariz, M., Jimenez-Shahed, J., Baizabal Carvallo, J. F., & Sheth, S. A. (2023). Deep Brain Stimulation for Psychiatric Disorders: Current Status and Future Directions. JAMA Psychiatry, 80(1), 27–36

Wu, H., Hariz, M., Visser-Vandewalle, V., Zrinzo, L., Coenen, V. A., Sheth, S. A., ... & Kuhn, J. (2021). Deep brain stimulation for refractory obsessive-compulsive disorder (OCD): Emerging or established therapy? Molecular Psychiatry, 26(1), 60–65

Zhukovsky, P., & Anderson, W. S. (2022). Deep brain stimulation for psychiatric disorders: Ethical considerations. Neurosurgical Focus, 53(1), E6